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【研究成果】心胸外科团队在国际权威期刊发表先天性气管狭窄治疗最新研究成果

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先天性气管狭窄是一种儿童最常见的结构性阻塞性气道病变,主要原因是由气管软骨发育异常所致气管管腔的狭窄,可分为局限性狭窄和弥漫性狭窄(长段气管狭窄)。目前,先天性气管狭窄已越来越被临床医师所发现和重视。保守治疗易引起患儿反复呼吸道感染,甚至造成呼吸机依赖,最终导致呼吸衰竭而死亡。而气管成形术,特别是滑片法气管成形术已成为首选外科治疗术式,该术式目前已挽救了众多气管狭窄患儿的生命。国家儿童医学中心(上海)、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科徐志伟教授团队早在2001年在国内率先开展了儿童气管狭窄的外科手术治疗,目前已累计完成儿童气管狭窄手术数量接近300例,手术数量国内首屈一指,手术疗效国内领先,接近国际先进水平。

但是针对长段的气管狭窄,外科治疗效果仍较为有限。近年来,随着组织工程技术的出现和发展,利用组织工程学的方法构建具有生长活性的组织工程气管取得了不少进展,这为治疗气管狭窄提供了新的治疗契机。由于气管的软骨是一种永久性透明软骨组织,一旦出现骨化或钙化,将严重影响功能。因此,如何调控干细胞定向分化为软骨细胞,并维持成熟软骨细胞表型以获得持续稳定的软骨组织是目前气管组织工程研究中亟待解决的重大问题之一。

上海儿童医学中心心胸外科郑景浩教授、何晓敏主治医师团队近日在生物材料学国际权威期刊《Biomaterials》(影响因子10.273)发表了气管软骨组织工程方向的最新研究成果《来源于经Kartogening预处理后间充质干细胞所提炼的miR-381富集的小外囊泡可通过靶分子TAOK1促进干细胞成软骨分化》。该研究首次利用小分子化合物对间充质干细胞进行干预,并获取其细胞外囊泡发现可显著诱导干细胞成软骨分化,进一步通过二代测序技术及功能验证揭示了其中的分子机制,这将对基于间充质干细胞的软骨再生具有重大指导意义。

间充质干细胞具有多向分化潜能,在不同的诱导条件下能够向骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞分化,因而成为气管软骨组织工程领域较为理想的种子细胞。目前,常用的间充质干细胞成软骨体外诱导方案含有多种生长因子和激素,包括转化生长因子、胰岛素样生长因子、地塞米松、胰岛素、转铁蛋白和抗坏血酸等。但这些诱导方案诱导分化效率有限,获取的软骨细胞表型不稳定,易发生骨化,而且诱导成本亦较高。郑景浩、何晓敏团队在前期研究即首次发现间充质干细胞经小分子化合物Kartogenin预处理后能够进入软骨前体干细胞阶段,此阶段的细胞能够在TGF-β3等生长因子诱导下向软骨细胞高效分化,且所得细胞表型相对稳定(该研究受国家自然科学基金青年项目资助,已在20194月发表于《The FASEB Journal》)。

近来,细胞外囊泡在胞间信号转导和微环境塑造过程中发挥的作用成为研究热点。郑景浩团队在前期研究的基础上,历经3年时间,进一步取得突破性进展,探究发现Kartogenin预处理后间充质干细胞所产生的细胞外囊泡具有促进间充质干细胞成软骨分化的作用。并通过二代测序技术、体内外功能验证证实:细胞外囊泡主要是通过传递囊泡中富集的miR-381-3p,靶向调控受体细胞中TAOK1的表达,从而抑制Hippo通路,最终实现促进间充质干细胞软骨分化和软骨再生。本研究应用细胞外囊泡可降低对TGF-β3等生长因子类诱导剂的依赖,对基于间充质干细胞的软骨再生具有重大理论价值和指导意义。

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 KGN-sEV发挥促进MSCs软骨分化及形成的分子机制示意图

郑景浩教授团队长期致力于组织工程气管的基础及应用研究,从气管支架材料的改良、3D打印仿生支架的设计、干细胞诱导分化、气管上皮再生等不同方向改进组织工程气管的构建及应用流程,现已取得一系列研究成果,迄今该团队在组织工程气管方面共获得3项国家自然科学基金、1项上海市自然科学基金、数项科委及局级等项目,共发表与此相关的SCI收录论文共12篇,累积影响因子共53.42

该研究共同第一作者为上海儿童医学中心心胸外科荆辉和张晓阳两位博士生,共同通讯作者为上海儿童医学中心心胸外科何晓敏主治医师和郑景浩教授,该研究受到国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市浦东新区科技发展计划等课题的共同资助。

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